A drogatalidomidehè statu ricurdatu in l'anni 1960 perchè hà causatu difetti devastanti in i neonati, ma à u stessu tempu era largamente utilizatu per trattà l'esclerosi multipla è altri cancers di u sangue, è pò, cù i so parenti chimichi, prumove a distruzzione cellulare di dui proteini specifichi chì sò membri di una famiglia di proteini convenzionali "senza droga" (fatturi di trascrizione) chì anu un mudellu molekulari specificu, u motivu C2H2 zinc finger.

In un studiu recente publicatu in a rivista internaziunale Science, i scientisti di u MIT Boulder Institute è altre istituzioni anu truvatu chì a talidomida è e droghe cunnesse ponu furnisce un puntu di partenza per i circadori per sviluppà un novu tipu di compostu anti-cancer chì hè previstu di mira à circa 800. fattori di trascrizzione chì sparte u listessu mutivu. I fatturi di trascrizzione si liganu à l'ADN è coordinanu l'espressione di geni multipli, chì sò spessu specifichi per tipi di celluli particulari o tessuti; sti prutiìni sò assuciati incù parechji cancru quandu si sbuccianu, ma circadori anu trovu chì pò esse difficiule à indirizzà elli per u sviluppu di droga, perchè i fattori di trascrizzione spessu mancanu i siti induve e molécule di droga sò in cuntattu direttu cun elli.

Thalidomide è i so parenti chimichi pomalidomide è lenalidomide ponu attaccà indirettamente i so miri arruvinendu una proteina chjamata cereblon - dui fattori di trascrizzione chì pussede C2H2 ZF: IKZF1 è IKZF3. Cereblon hè una molécula specifica chjamata E3 ubiquitin ligase è pò etichettate proteine ​​​​specifiche per a degradazione da u sistema circulatori celular. In l'absenza di thalidomide è i so parenti, cereblon ignora IKZF1 è IKZF3; in a so prisenza, prumove a ricunniscenza di sti fattori di trascrizzione è a so etichettatura per a trasfurmazioni.

Un novu rolu perquestuanticudroga

U genoma umanu hè capaci di codificà circa 800 fatturi di trascrizzione, cum'è IKZF1 è IKZF3, chì sò capaci di tollerà certe mutazioni in u mutivu C2H2 ZF; identificà fattori specifichi chì ponu aiutà in u sviluppu di droghe pò aiutà i circadori à scopre se altri fatturi di trascrizzione simili sò suscettibili à droghe simili à talidomide. Sì una droga simile à a talidomide era presente, i circadori puderanu determinà e proprietà precise di C2H2 ZF osservate da a proteina cereblon, chì dopu hà studiatu a capacità ditalidomide, pomalidomide è lenalidomide per induce a degradazione di 6,572 varianti di motivi specifichi C2H2 ZF in mudelli cellulari. Infine, i circadori anu identificatu sei proteini chì cuntenenu C2H2 ZF chì diventeranu sensittivi à queste droghe, quattru di e quali ùn eranu micca prima cunsiderate cum'è mira per a talidomida è i so parenti.

I circadori anu realizatu una carattarizazione funziunale è strutturale di IKZF1 è IKZF3 per capisce megliu i meccanismi d'interazzione trà i fatturi di trascrizzione, u cereblon è a so talidomida. Inoltre, anu ancu eseguitu 4,661 mudelli di computer mutazione per vede s'ellu si puderia prevede chì altri fattori di trascrizzione anu da attracà cù cereblon in presenza di a droga. I circadori anu indicatu chì e droghe simili à a talidomide mudificate in modu adattatu duveranu induce u cereblon à taggà isoforme specifiche di u fattore di trascrizione C2H2 ZF per repurpose.